Nach Stuttgart kam der am 15.12.1884 in Lauterburg im Elsass geborene Paul Schmitthenner im Oktober 1918 durch die Berufung auf einen Lehrstuhl für Baukonstruktion an der Technischen Hochschule Stuttgart. Der Schüler von Carl Schäfer und Richard Riemerschmid hatte sich zuvor durch die Gartenstadt Staaken am Rande Berlins (1914-17) einen Namen gemacht. Die Siedlung fiel dadurch auf, dass trotz der sehr weitgehend durchgeführten Typisierung der Grundrisse und Normung der Bauteile ein abwechslungsreiches Ortsbild erreicht wurde, das den heimatlichen Eindruck einer märkischen Kleinstadt hervorrief.
Sofort nach seiner Ankunft an der TH Stuttgart nutzte Schmitthenner zusammen mit Paul Bonatz den Schwung der Novemberrevolution, um die reichsweit erste radikale Reform der Architektenausbildung in Gang zu setzen, noch vor dem erst im März 1919 gegründeten Bauhaus in Weimar und seinem Programm. Als reformierte Stuttgarter Schule gewann die Architekturabteilung während der 1920er Jahre zunehmend Ansehen und zog Studenten aus dem In- und Ausland an. Schmitthenners auf die sichere Beherrschung der Details ausgerichtete „Werklehre“ bildete von nun an die Grundlage des Architekturstudiums an der TH. In der Wertschätzung des Handwerks war sich Schmitthenner mit dem frühen Bauhaus einig, nicht jedoch in der Gewinnung der architektonischen Form, die sich nach seiner Konzeption der Gebauten Form allein aus Konstruktion und Material ergeben sollte und nicht ohne den Kontext von Landschaft und regionaler Bautradition. Die Vorstellung einer „internationalen“ Architektur, wie sie später im Bauhaus und in der Weißenhofsiedlung realisiert wurde, blieb ihm fremd.
Er war ein Verfechter handwerklicher Bauweisen in traditionellen Materialien; solide Praxis galt ihm mehr als Theorie, Erfahrung mehr als Erfindung. Mit dem Deutschen Ausland-Institut (Charlottenplatz 17, 1925), für welches Schmitthenner das ehemalige Waisenhaus aus dem 18. Jahrhundert aufstockte und erweiterte, gelang ihm ein erster großer Bau im großstädtischen Umfeld. Die Fassade zum Karlsplatz zeigt eine auffällige Reihe hoch aufragender Dacherker. Im Stadtteil Zuffenhausen entstand wenig später Schmitthenners Hohensteinschule in für Stuttgart ungewöhnlicher Backstein-Architektur (heute: Robert-Bosch-Schule, Hohensteinstraße 25, 1927-30). Als im Dezember 1931 in Stuttgart das Alte Schloss ausbrannte, gewann Schmitthenner den Wettbewerb zu dessen Wiederaufbau und durfte diesen bis 1936 durchführen.
Für eine wohlhabende Klientel entwarf Schmitthenner eine Reihe großer Einzelwohnhäuser mit Gärten, darunter 1922 sein eigenes, wegen seiner Lage auf einem Geländebuckel „Arche über Stuttgart“ getauftes Haus (Am Kriegsbergturm 27, im Zweiten Weltkrieg zerstört). Mit kubischen, weiß verputzten Volumen unter Walmdächern wirkten sie als Vorbilder für Proportion und Gediegenheit, dezente Bürgerlichkeit und gewollte Zeitlosigkeit. Die Abkehr von der mit Ornamenten überladenen „Villa“ der wilhelminischen Kaiserzeit war Programm, ebenso eine gewisse Affinität zu dem als Ikone bürgerlicher Kultur gefeierten Gartenhaus Goethes in Weimar. In Schmitthenners 1932 erschienenem Buch "Baugestaltung I. Das deutsche Wohnhaus" findet man viele dieser Häuser ohne Adresse mit Überschriften, die jeweils exemplarische Lösungen nahelegen, wie das „große Wohnhaus in freier Höhenlage“ Feuerbacher Weg 51, 1925), das „Haus am Steilhang“ (Schottstraße 98, 1925) oder „Das Haus mit den gemauerten Gärten“ (Robert-Bosch-Straße 103, 1930).
Die 1927 errichtete Weißenhofsiedlung des Deutschen Werkbundes verschob wenig später die Parameter in Richtung der Architekturmoderne und Neuer Sachlichkeit. Eine der aus diesem Anlass gedruckten Publikationen, herausgegeben von Walter Curt Behrendt, trug den Titel "Der Sieg des neuen Baustils" (1927). Letzteren als vollendete Tatsache hinzunehmen waren die an der Siedlung nicht beteiligten Lehrer der Stuttgarter Schule nicht bereit. Paul Bonatz und Paul Schmitthenner hatten schon während der Planungszeit mit Zeitungsartikeln gegen das Projekt angeschrieben und traten 1928 aus dem Werkbund aus. Das zur Marke avancierte und beim Publikum geschätzte "Schmitthennerhaus" galt den modern Gesinnten nunmehr an als Ausdruck überwundener Romantik. Ein solches war auch das äußerlich Goethes Gartenhaus ähnliche, im Zweiten Weltkrieg zerstörte Haus des Augenarztes Emil Sander (Eduard-Pfeiffer-Straße 97, 1927-28), das durch seine Bauweise Aufsehen erregte, denn es wurde nach einem von Schmitthenner entwickelten Bausystem aus vorgefertigten Fachwerkwänden in nur fünf Tagen errichtet.
Nachdem die als Ausstellung konzipierte Weißenhofsiedlung in vieler Hinsicht überzeugende Ergebnisse erbracht hatte, nicht jedoch bei der für die Stuttgarter Stadtverordneten wichtigen Frage, wie man trotz stagnierender oder sogar reduzierter Finanzierung mehr Kleinwohnungen bauen könne, erhielt Schmitthenner 1929/30 in der Siedlung "Im Hallschlag" im Stadtteil Münster die Gelegenheit, sein „Fafa“ genanntes Bausystem im sozialen Wohnungsbau zu demonstrieren (Auf der Steig, Düsseldorfer Straße). Mit um 24% reduzierten Baukosten gegenüber konventionellen Vergleichsbauten in derselben Siedlung übertraf das Ergebnis alle Versuche von Walter Gropius, Ernst May und anderen Kollegen der Moderne. Um noch eine Wirkung zu erzielen, kam es jedoch zu spät, nachdem die Weltwirtschaftskrise das seit 1924 steuerfinanzierte Wohnungsbauprogramm zusammenbrechen ließ.
Der schon länger schwelende Architekturstreit der Weimarer Republik wurde inzwischen zunehmend politisch ausgebeutet. Dazu trug auch Schmitthenner bei, indem er sich ab 1931 dem NS-Kampfbund für deutsche Kultur anschloss und 1932 einen Wahlaufruf für Hitler unterzeichnete. Sein bereits erwähntes Buch "Das deutsche Wohnhaus" feierte nicht nur die eigenen Häuser, es enthielt auch eine ätzende antimoderne Polemik gegen die Neue Sachlichkeit. 1933 zeigte sich Schmitthenner in Vorträgen und Schriften als ein dem Nationalsozialismus zugewandter Architekt, dem manche den Aufstieg zum führenden Architekten des Regimes zutrauten. An diese Stelle rückte jedoch nicht er, sondern Albert Speer.
Als die im März 1933 eingesetzte erste NS-Stadtverwaltung Stuttgarts dem Werkbund ein zweites, als Ausstellung geplantes Projekt „Deutsches Holz“ aus der Hand nahm, bekam Schmitthenner die Leitung übertragen und realisierte die Siedlung mit verändertem Programm und von ihm ausgesuchten Architekten (Siedlung Am Kochenhof, 1933). An der TH förderte Schmitthenner die nationalsozialistische Gleichschaltung und verhandelte gleichzeitig über eine machtvolle Doppelposition als Architekturprofessor in Berlin und als Referent des preußischen Kultusministeriums, wodurch ihm die Aufsicht über die Architekturschulen des ganzen Landes zugefallen wäre. Nach Schmitthenners eigener späterer Aussage zog er es jedoch vor, an der TH zu bleiben, weil er zu einer drakonischen Säuberung des Lehrpersonals, die auch von ihm geschätzte Architekten einschloss, nicht bereit war. Seine 1933 geleistete Hilfestellung für in ihrer Stellung bedrohte Kollegen (Heinrich Tessenow und Robert Vorhoelzer) lässt die Sache glaubhaft erscheinen.
Während nicht wenige Schmitthenner-Schüler in den Bauämtern des „Dritten Reiches“ Karriere machten, wurden seine eigenen Erwartungen an den Nationalsozialismus enttäuscht. Ein mit Bezug auf Deutschlands Verarmung während der Weltwirtschaftskrise in betonter Einfachheit gehaltener Entwurf für einen Weltausstellungspavillon in Brüssel wurde 1934 von Hitler als „Heustadel“ abgelehnt, worauf Schmitthenner den Auftrag verlor. Als 1939 der NS-Inlandsgeheimdienst SD meldete, „die Architekturabteilung geht nicht mit der heutigen Monumentalarchitektur“, bezog sich dies auf die Vorlesungen Schmitthenners an der TH, in denen Bemerkungen wie „Sterbenden Völkern schwindet als erstes das Maß“ zu hören waren und jedermann verstand, was gemeint war. Das „Unscheinbare in der Baukunst“ preisende Vorträge und die Schrift "Das sanfte Gesetz in der Kunst" (1941) brachten seine Ablehnung der Maßlosigkeit der Speerschen Projekte in chiffrierter Rede auf den Punkt.
Die öffentlich geäußerte Kritik konnte die nach Kriegsende erfolgte Suspendierung von seinem Lehrstuhl nicht abwenden. Die Entnazifizierung schaffte er 1947 als Unbelasteter, nachdem die Spruchkammer ihm eine Petition beim Volksgerichtshof zugute hielt, mit der er 1943 dazu beigetragen hatte, im Elsass 17 verurteilte Widerstandskämpfer vor der Hinrichtung zu retten. Zur Rückberufung an die TH kam es allerdings nicht, nachdem in der Presse an Schmitthenners Bekenntnisse von 1933 erinnert wurde. Der mit ihm befreundete Bundespräsident Theodor Heuss ehrte ihn gleichwohl 1952 durch die Aufnahme in den Orden Pour le mérite. Das nach dem Krieg entstandene Werk des seit 1944 in Kilchberg lebenden Architekten vollzog sich abseits der Moderne, die sich im Laufe der 1950er Jahre endgültig durchsetzte. Zu den späten Bauten in Stuttgart gehört vor allem der in gemäßigter Monumentalität gehaltene Wiederaufbau des kriegszerstörten Königin-Olga-Baus (Königstraße 9, 1949-55). Auch das während des Krieges abermals zerstörte Alte Schloss (Schillerplatz 6, 1958-68) zeigt Schmitthenners Handschrift, nachdem er zum erneuten Wiederaufbau herangezogen wurde.